jeudi 28 juillet 2011

26/07/2011
Alzheimer : nouvelles pistes de traitement... et nouveaux échecs, au congrès AAIC
PARIS, 21 juillet 2011 (APM) - Le congrès AAIC (Alzheimer's Association International Congress) qui se termine jeudi à Paris a été riche en présentations d'études sur de nouvelles pistes potentielles de traitement de la maladie d'Alzheimer, mais avec malheureusement autant d'échecs que de résultats encourageants, montrant que la route sera encore longue avant d'avoir des traitements efficaces de cette maladie.

Alors que l'on ne dispose toujours que de deux classes de médicaments contre la maladie d'Alzheimer, des espoirs avaient été placés dans une nouvelle classe, les inhibiteurs de la gamma-sécrétase dont l'objectif était de diminuer la production de protéine bêta-amyloïde dans le cerveau. Mais les résultats en phase III du sémagacestat (Lilly), annoncés il y a plusieurs mois et présentés mardi en session plénière au congrès, ont été l'inverse de ceux espérés: les patients traités ont présenté une dégradation plus rapide de la maladie que ceux sous placebo.

BMS-708163

Un autre médicament de la même famille, BMS-708163 (Bristol-Myers Squibb), était évalué en phase II. Présentant ces résultats mercredi, Christopher van Dyck de l'université Yale à New Haven (Connecticut) s'est voulu plus positif, bien que les résultats soient mitigés.

Il a d'abord mis en avant le fait que le BMS-708163 était "15 à 32 fois plus sélectif pour l'inhibition de la synthèse de la protéine bêta-amyloïde que le sémagacestat".

Puis, dans cette étude sur 209 patients présentant une maladie légère à modérée qui ont reçu quatre doses différentes du produit ou un placebo, les deux plus fortes doses ont été associées à une augmentation des effets secondaires -notamment digestifs et cutanés-, et à une tendance à l'aggravation de la maladie, comme avec le sémagacestat. Les faibles doses semblaient plus sûres mais n'ont pas montré d'effet statistiquement significatif sur la cognition.

Pourtant, aussi bien le chercheur à la fin de sa présentation que la firme dans un communiqué se veulent plus optimistes. Malgré l'absence d'efficacité clinique significative, les doses faibles ont un "profil de sécurité acceptable" et il y aurait une "fenêtre thérapeutique potentielle" pour une dose à évaluer en phase III.

ELND005

Les résultats de l'ELND005 (Scyllo-inositol) étaient plus positifs, mais très préliminaires. Ce produit développé par Johnson & Johnson (qui a racheté les produits en développement contre Alzheimer à Elan) a le même objectif que d'autres agents aussi développés par ce laboratoire comme l'anticorps bapineuzumab: lutter contre les plaques amyloïdes. L'ELND005 inhibe l'agrégation des protéines amyloïdes et ainsi pourrait diminuer la neurotoxicité, selon Anton Porsteinsson de l'université de Rochester (Etat de New York).

Chez 353 patients, trois doses étaient comparées à un placebo. Les deux plus fortes doses ont été arrêtées pour des raisons de sécurité, mais la faible dose était sûre et a montré à l'IRM une augmentation significative du volume des ventricules cérébraux, chez les patients présentant une maladie modérée (il n'y avait pas d'effet sur les formes légères).

Il y avait également des baisses de marqueurs de la maladie dans le liquide céphalorachidien, principalement Abêta-42.

STIMULATION MAGNETIQUE TRANSCRANIENNE

C'est une toute autre stratégie de traitement qu'a proposé Jose Rabey de l'Assaf Harofeh Medical Center à Tel Aviv, avec une stimulation magnétique transcrânienne. Ce type de traitement, dont il rappelle qu'il est déjà utilisé dans le traitement de dépressions sévères, a déjà montré la possibilité d'améliorer les capacités d'apprentissage.

Non invasif, il consiste à appliquer au-dessus de la tête du patient un champ magnétique qui génère un léger courant électrique dans les régions du cerveau ciblées. Cela permet d'améliorer le mécanisme neurologique de potentialisation à long terme, important pour la mémoire et dont on sait qu'il diminue dans la maladie d'Alzheimer.

Une étude a été conduite sur huit patients présentant une maladie légère à modérée, qui ont eu un traitement par ce système, NeuroAd* (Neuronix). Le traitement consistait à six semaines intensives à cinq séances de stimulation par semaine puis trois mois d'entretien avec deux séances par semaine. Une amélioration de 4,2 points sur l'échelle ADAS-Cog d'évaluation des capacités cognitives a été observée. Aucun patient n'a présenté d'aggravation.

Dans une deuxième étude, 15 patients ont été randomisés entre le même traitement ou un protocole placebo. Là aussi, une amélioration de 4,5 points de l'ADAS-Cog a été observée à six semaines, maintenue à 4 points à 4,5 mois, alors qu'il y avait une baisse de 0,9 point chez les contrôles. Il y avait également des améliorations des scores MMSE et CGIC.

METHYLPHENIDATE

Le méthylphénidate, traitement des troubles déficitaires de l'attention avec hyperactivité (TDAH), a été évalué dans l'apathie liée à la maladie d'Alzheimer. Dans une étude chez 60 patients, le médicament a permis d'améliorer ce symptôme fréquent de la maladie, comparé à un placebo. Des améliorations des fonctions exécutives, de l'état fonctionnel et du fardeau pour les aidants ont été observées. Toutefois, dès deux semaines après l'arrêt du médicament, l'apathie réapparaissait.

SB 742457

Les résultats sont en revanche mitigés pour le SB 742457 (GlaxoSmithKline). Cette molécule, qui a déjà montré une absence d'efficacité en monothérapie, était évaluée en traitement additif à l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase donépézil (Aricept*, Eisai/Pfizer). Il s'agit d'un antagoniste du récepteur 5HT-6 de la sérotonine, destiné à augmenter la sérotonine dans le cerveau car ce neurotransmetteur semble jouer un rôle dans la mémoire.

Dans une étude chez 684 patients, une dose élevée du médicament a entraîné une amélioration à 24 et 48 semaines sur l'échelle cognitive ADAS-Cog, qui était statistiquement significative mais restait modeste, avec une baisse de 1,6 point.

Une amélioration du score d'activités quotidiennes ADCS-ADL a été aussi observée à 24 semaines mais n'était plus significative à 48 semaines. Il n'y avait pas d'effet sur le CDR-SB (évaluation globale de la démence) et RBANS (statut neuropsychologique).

Mais hormis des nasopharyngites et des infections urinaires, le produit était bien toléré, et son évaluation devrait continuer en adjuvant d'un premier traitement de la maladie d'Alzheimer, selon Gareth Maher-Edwards de GSK.

ECHECS

Plusieurs candidats ont clairement subi des échecs. Le PF-04447943 de Pfizer est un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase 9A (PDE9A), dont le mécanisme d'action avait pour but d'augmenter le cGMP dans le cerveau, un médiateur qui a un effet positif sur la potentialisation à long terme et sur la densité synaptique. Aucune amélioration significative n'a été observée.

Une autre piste semble dans l'impasse: l'inhibition du récepteur H3 de l'histamine, qui était suivie par Merck & Co avec le MK-0249. Des neurones histaminergiques se projettent dans tout le cerveau et certains antihistaminiques semblent avoir un effet cognitif, a expliqué un chercheur du laboratoire. Mais dans une étude pilote sur un mois de traitement, le médicament n'a pas fait mieux qu'un placebo.



Par François BOISSIER

Source : APM International

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