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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
AVIS
5 janvier 2011
Examen du dossier des spécialités inscrites pour une durée de 5 ans à compter du
12/03/2006 (JO du 22/04/2008).
ARICEPT 5 mg, comprimé pelliculé
B/28 comprimés (CIP : 344 490-9)
ARICEPT 10 mg, comprimé pelliculé
B/28 comprimés (CIP : 344 495-0)
Laboratoires EISAI S.A.S
Donépézil chlorhydrate
Liste I
Code ATC : N06DA02 (médicament de la démence, anti-cholinestérasique)
Médicaments soumis à prescription médicale restreinte :
- prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en
psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d’études spécialisées
complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine
générale titulaires de la capacité de gérontologie.
- médicaments soumis à une surveillance particulière pendant le traitement
Date de l'A.M.M. des comprimés pelliculés : 3 septembre 1997.
(Reconnaissance mutuelle, pays rapporteur : Royaume-Uni)
Conditions actuelles de prise en charge : Remboursement Sécurité sociale à 65 % et
agrément aux collectivités.
Motif de la demande : renouvellement de l'inscription sur la liste des spécialités
remboursables aux assurés sociaux.
Renouvellement conjoint des spécialités suivantes :
ARICEPT 5 mg, comprimé orodispersible
B/28 comprimés (CIP : 373 060-9)
ARICEPT 10 mg, comprimé orodispersible
B/28 comprimés (CIP : 373 064-4)
Date de l’A.M.M. des comprimés orodispersibles : 22 février 2006.
Indication thérapeutique :
Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à
modérément sévères.
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Posologie : cf. R.C.P.
Données d’utilisation
Le laboratoire a fourni les résultats de deux études épidémiologiques observationnelles
(PROFIL 1 réalisée en 2007 et PROFIL 2 réalisée en 2008-2009) conduites en France :
Seules les données de PROFIL 2, plus récentes, et dont les résultats confirment ceux de
PROFIL I seront présentées. Cette étude est fondée sur l’analyse transversale des données
de prescription recueillies auprès d’un échantillon de médecins habilités à prescrire les
traitements de la démence, et qui ont été sélectionnés après tirage au sort à partir de la base
Cegedim. L’étude a porté sur les 20 premiers patients vus consécutivement en consultation
par les médecins participants. Seuls les patients atteints de maladie d’Alzheimer ou pour
lesquels le diagnostic était posé à l’issue de la consultation ont été inclus. Au total, 6067
patients ont été analysés. Ceux-ci étaient âgés en moyenne de 80,1 ans et 66,1% étaient
des femmes. Parmi ces patients, 31,5% étaient sans traitement à l’arrivée en consultation,
47,1% étaient déjà traités par Aricept, 26,0% par Reminyl, 15,8% par Exelon et 11,1% par
Ebixa.
Une analyse complémentaire plus détaillée des caractéristiques des patients et des
conditions de prescriptions a été également réalisée auprès des médecins participants chez
les 4 premiers patients traités par ARICEPT vus en consultation. Au total, les 1323 patients
analysés étaient âgés en moyenne de 80,0 ans et 68,1% étaient des femmes. Parmi eux,
87% des patients vivaient à domicile (seuls ou accompagnés) et 13% vivaient en structure
de soins. La majorité des patients (84,3%) avaient un MMSE compris entre 15 et 26 au
moment du diagnostic. Lors de la consultation, près de la moitié des patients présentaient
des symptômes d’anxiété, près d’un tiers présentaient une dépression ou une apathie, des
troubles du sommeil ou une irritabilité et près d’un quart présentaient une agitation ou une
agressivité.
Au moment de la consultation, 36,6 % des patients avaient un MMSE supérieur à 20 (formes
légères), 45% un MMSE compris entre 10 et 20 (formes modérées à modérément sévères),
et 4,6% un MMSE inférieur à 10 (formes sévères). Pour 13,8% des patients, le MMSE n’était
pas renseigné.
Lors de la consultation, ARICEPT a été instauré dans 43,6% des cas, renouvelé dans 56,4%
des cas. Lors de l’initiation, il a été prescrit dans 95% des cas à la dose recommandée de
5mg/jour, majoritairement seul et en association dans 2,4% des cas (uniquement à EBIXA).
Lors des renouvellements, ARICEPT a été prescrit à la dose de 10 mg/jour dans 92,1% des
cas, majoritairement seul et en association dans 31,1% des cas (uniquement à EBIXA).
La consommation de psychotropes associée à été de 38,3% (majoritairement des
antidépresseurs et anxiolytiques).
Ces résultats sont conformes aux données issues du panel DOREMA présentées ci-après.
Selon les données des panels IMS DOREMA (automne 2009), les médicaments indiqués
dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer ont fait l’objet de 1 515 000
prescriptions pendant cette période, dont 1 091 000 étaient des médicaments anticholinestérasiques.
ARICEPT a représenté 512 000 de ces prescriptions. Près de 75% des
prescriptions sont à la posologie maximale recommandée de 10 mg/j.
Coprescriptions :
- ARICEPT a été prescrit en association à EBIXA dans 18% des prescriptions.
- Il a été co-prescrit avec un antipsychotique dans 5,3% des cas, un antidépresseur
dans 18,9% des cas, un tranquillisant dans 16% des cas et un hypnotique dans 9%
des cas.
Ces données de prescription laissent penser que ARICEPT est prescrit conformément au
RCP (indication, posologie). Ces données indiquent aussi que ARICEPT est prescrit chez
certains patients en association aux psychotropes et/ou à la mémantine. Les données
fournies ne permettent pas de juger de la pertinence des co-prescriptions avec les
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psychotropes. En revanche, l’intérêt clinique de l’association mémantine + donépézil n’a pas
été établi.6
Réévaluation du Service Médical Rendu
Une méta-analyse Cochrane, publiée en 20061, avait pour objectif d’évaluer l’effet du
donepezil sur l’amélioration cognitive, sur le fonctionnement global des patients, les activités
de la vie quotidienne et les syndromes comportementaux des patients atteints de démence
de type Alzheimer. Les résultats de cette méta-analyse ont déjà été discutés par la
Commission (cf. avis de réévaluation du SMR). La méta-analyse a été actualisée en 2009 :
ont été pris en compte les résultats d’une étude faite chez des patients à un stade sévère de
la maladie. Ces résultats ne sont pas commentés dans la mesure où il s’agit d’une indication
hors AMM.
Les effets indésirables le plus souvent observés ont été : diarrhées, crampes musculaires,
fatigue, nausées, vomissements et insomnie. Les données de pharmacovigilance sur la
période du 26 novembre 2005 au 25 novembre 2008 n’ont pas identifié de signal nouveau et
n’ont pas entraîné de modification du RCP. Le profil de tolérance du donépézil dans le
traitement de la maladie d’Alzheimer n’est pas modifié.
Les données acquises de la science sur la maladie d’Alzheimer et ses modalités de prise en
charge ont également été prises en compte2,3,4,5
Au total, ces données ne donnent pas lieu à modification de l'évaluation du service médical
rendu par rapport à l'avis précédent de la Commission de la Transparence6 (réf :
20/06/2007) :
- La maladie d’Alzheimer est une maladie neurologique dégénérative du système nerveux
central, sévère et invalidante, dont les répercussions familiales et sociales sont
considérables. La maladie d’Alzheimer est la cause principale des syndromes démentiels
dont elle représente les 2/3 des cas. L’évolution de la maladie est le plus souvent
progressive, avec aggravation des troubles cognitifs, de la dépendance (perte d’autonomie
du patient) vis à vis de tous les actes de la vie et des troubles du comportement de moins en
moins supportables pour les familles (fugues, délires, hallucinations). Dans les autres formes
de démence, l’évolution est en général moins longue, moins insidieuse, moins chronique.
L'aggravation progressive des déficits cognitifs et l'apparition de troubles du comportement
conduisent à un état de dépendance.
L’autonomie du patient est graduellement réduite selon le stade d’évolution de la maladie.
Lorsque la perte d’autonomie devient complète, elle nécessite l’entrée en établissement
spécialisé. La médiane de survie des patients ayant une maladie d’Alzheimer est réduite ;
elle a été estimée récemment à 5 ans, rapport de l’OPEPS, 2005. Près de 8 patients sur 10
vivent à domicile. L'impact sur les proches est alors aussi bien d'ordre psychologique
(troubles du sommeil, dépression), que physique (surmortalité chez les aidants) et financier.
Cette évolution dure en moyenne 5 ans à 10 ans quand la maladie commence à moins de 70
ans, 3 à 4 ans quand elle débute après 80 ans.
- ARICEPT comme les autres inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (galantamine et
rivastigmine) agit sur les symptômes de la maladie. Il n’a pas d’effet établi sur la progression
de la maladie.
- Il peut être prescrit en 1ère ou 2ème intention.
1 Birks J, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006,
Issue 1.
2 Recommandations professionnelles de la HAS, mars 2008 : Diagnostic et prise en charge de la maladie d’Alzheimer et des
maladies apparentées.
3 Guide médecin ALD n°15 de la HAS, mai 2009 : Malad ie d’Alzheimer et autres démences.
4 Bon usage des médicaments, HAS, janvier 2009 : Les médicaments de la maladie d’Alzheimer à visée symptomatique en
pratique quotidienne.
5 TA 111 Alzheimer’s disease-donepezil, galantamine, rivastigmine (review) and memantine: NICE technology appraisal
guidance , mise à jour le 26 août 2009.
6 Avis de réinscription ARICEPT du 20 juin 2007 et annexe 1 : Médicaments inhibiteurs de l’acétylcholinestérase : analyse des
données cliniques dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.
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- Dans les formes légères à modérément sévères, la substitution d’un des médicaments à
effet anticholinestérasique par un autre peut-être envisagée. La mémantine représente une
alternative à la prescription d’un IAChE dans les formes modérées à modérément sévères.
La prescription concomitante de psychotropes (antipsychotique, antidépresseur) pour le
traitement des troubles de l’humeur et du comportement se justifie chez certains patients.
- La prescription de médicaments n’est qu’un des éléments de la stratégie de prise en
charge des patients. Elle ne la résume pas. La prise en charge des patients nécessite une
coordination avec les acteurs sociaux. Soixante pour cent (60%) des personnes atteintes
sont actuellement à la charge des familles. Le rôle des « aidants familiaux »7 est essentiel
dans la prise en charge des malades : ils contribuent notamment au soulagement et au
réconfort des patients et au maintien dans leur cadre de vie habituel.
Les traitements non médicamenteux sont des éléments essentiels de la prise en charge
- Aménagement de l'environnement du patient
- Stimulation cognitive qui vise à préserver les capacités restantes
- Prise en charge comportementale qui peut s'effectuer en hôpital de jour : intervention de
psychologues et de psychomotriciens.
- L’intérêt de santé publique rendu par les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ne peut être
apprécié ; il reste attendu.
- Le rapport efficacité/effets indésirables est modeste.
En conclusion, malgré le rapport efficacité/effets indésirables modeste de ces médicaments,
et compte-tenu de la gravité de la maladie à traiter et du rôle structurant du médicament
dans la prise en charge globale de la maladie d’Alzheimer, la Commission de la
transparence considère que le service médical rendu par ARICEPT dans le traitement de la
maladie d’Alzheimer aux stades léger à modérément sévère reste important dans l’attente de
la réévaluation du SMR et de l’ASMR des médicaments indiqués dans le traitement de la
maladie d’Alzheimer.
Recommandations de la Commission de transparence
Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux
assurés sociaux dans l’indication et aux posologies de l’A.M.M.
Conditionnements : les boîtes de 28 comprimés ne sont pas adaptées aux conditions de
prescription.
La Commission rappelle que conformément à ses délibérations en date du 20 juillet 2005,
elle recommande pour les traitements d’une durée d’un mois, une harmonisation de la taille
des conditionnements à 30 jours.
Taux de remboursement : 65%.
Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique
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A compter de janvier 2007, un congé de soutien familial d’une durée de 3 mois à 1 an sera accessible aux aidants exerçant
une activité professionnelle.